Nel corpo umano i globuli rossi (eritrociti) svolgono un ruolo essenziale per la vita perché trasportano l'ossigeno tramite la proteina emoglobina. Per svolgere questo ruolo i globuli rossi hanno bisogno di attraversare capillari di diametro molto piccolo del proprio e quindi devono essere molto deformabili.

Le stomatocitosi ereditarie sono un gruppo di malattie rare (circa 1 famiglia ogni 50.000) caratterizzate da anemia (diminuzione dell'emoglobina) ed alterazioni della forma del globulo rosso. In particolare, la stomatocitosi ereditaria con emazie disidratate (DHSt) è una rara sindrome congenita caratterizzata da anemia emolitica (rottura precoce dei globuli rossi nella milza e quindi diminuzione del numero dei globuli rossi e dell'emoglobina da essi trasportata), pseudoiperkalemia (aumento dei livelli di potassio nel sangue) ed edema perinatale che può condurre a morte. Il grado di anemia è variabile ma di solito ben compensato, è presente macrocitosi cioè aumento del volume dei globuli rossi. Lo striscio di sangue mostra una percentuale variabile di stomatociti, globuli rossi anomali che appaiano al microscopio come sfere con una fessura centrale. L'evoluzione a lungo termine è compromessa dalle comuni complicanze dell'iperemolisi: i calcoli biliari, il sovraccarico di ferro, che tende a essere precoce e grave. La splenectomia (asportazione della milza) è perentoriamente controindicata nella DHSt, perché si associa quasi inevitabilmente a complicazioni tromboemboliche con eventi trombotici a volte anche mortali. La pseudoiperkalemia può presentarsi anche in maniera isolata nella forma detta "Pseudoiperkalemia familiare isolata" (FP).

Più di dieci anni or sono, il gruppo del Professore Achille Iolascon, ordinario di Genetica Medica della Federico II, aveva stabilito che il gene responsabile della DHSt era localizzato sul cromosoma 16, mentre quello della forma FP era sul cromosoma 2. In entrambi i casi si trattava di una malattia ad ereditarietà di tipo dominante e quindi bastava una sola copia del gene mutato per sviluppare la malattia.

Partendo da queste premesse, il Professore Iolascon e i suoi collaboratori hanno individuato i due geni causativi analizzando il DNA dei pazienti affetti con tecnologie innovative quali la next generation sequencing cioè un'analisi su tutto il genoma umano*/**. I due geni sono PIEZO1 ed ABCB6, due trasportatori espressi sulla membrana cellulare, che funzionano da canali ionici che trasportano ioni essenziali per la vita della cellula ed in particolare per la funzione del globulo rosso. PIEZO1 è la proteina di membrana più grande conosciuta al momento ed è responsabile delle risposte agli stimoli dolorosi. Gli studi funzionali condotti dal gruppo di Iolascon in collaborazione con gruppi internazionali quali, Università di Harvard Boston, gruppi francesi ed inglesi hanno permesso di caratterizzare la funzione dei due geni in modelli eritroidi e in modelli di Xenopus.

I due geni in questione permetteranno molti avanzamenti in campo diagnostico e terapeutico. D'ora in avanti sarà infatti possibile offrire un test genetico a chi voglia pianificare una gravidanza, oppure di fare test prenatali sul feto per diagnosticare le forme di anemia più gravi e le forme di edema perinatale.
Gli studi sul ruolo che questo gene ha nella formazione dei globuli rossi, potranno fornire anche delle basi per la comprensione migliore di come queste importanti cellule vengono prodotte e indicare possibili farmaci per manipolarne la produzione.

* Multiple clinical forms of dehydrated hereditary stoma
tocytosis arise from mutations in PIEZO1
Immacolata Andolfo, Seth L. Alper, Lucia De Franceschi, Carla Auriemma, Roberta Russo, Luigia De Falco, Fara Vallefuoco, Maria Rosaria Esposito, David H. Vandorpe, Boris E. Shmukler, Rupa Narayan, Donatella Montanaro, Maria D'Armiento, Annalisa Vetro, Ivan Limongelli, Orsetta Zuffardi, Bertil E. Glader, Stanley L. Schrier, Carlo Brugnara, Gordon W. Stewart, Jean Delaunay, and Achille Iolascon. Blood, 2013; published ahead of print March 11, 2013, doi:10.1182/blood-2013-02-482489

** Missense mutations in the ABCB6 transporter cause dominant familial pseudohyperkalemia
Andolfo I, Alper SL, Delaunay J, Auriemma C, Russo R, Asci R, Esposito MR, Sharma AK, Shmukler BE, Brugnara C, De Franceschi L, Iolascon A. Am J Hematol. 2013 Jan;88(1):66-72.