Da Federico II e INFN una nuova chiave di lettura sul DNA extra-cromosomale dei tumori

Nuova luce sui meccanismi molecolari che regolano il DNA extra-cromosomale nei tumori: è il risultato di uno studio, guidato da un gruppo di ricerca dell’Istituto Nazionale di Fisica Nucleare e dell’Università degli Studi di Napoli Federico II, che ha utilizzato modelli della fisica dei polimeri per esplorare la complessa organizzazione e il comportamento del DNA extra-cromosomale. Lo studio, che combina gli strumenti della biologia molecolare e della fisica teorica per approfondire i meccanismi coinvolti nei processi tumorali, è stato pubblicato recentemente su Nature Communications.

Le cellule tumorali possono contenere piccole molecole di DNA circolare localizzate al di fuori dei normali cromosomi, chiamate ecDNA (dall’inglese extra-chromosomal circular DNA). Gli ecDNA possono trasportare oncogeni, cioè geni coinvolti nello sviluppo del tumore, insieme a elementi regolatori, contribuendo ad aumentare l’espressione genica, e quindi la crescita delle cellule tumorali e anche la loro resistenza alle terapie. Comprendere i meccanismi che governano il comportamento degli ecDNA è perciò di grande interesse per la ricerca biomedica di base. 

“Nel nostro studio, abbiamo utilizzato modelli di fisica dei polimeri per descrivere le interazioni tra gli ecDNA e BRD4, una proteina coinvolta nella regolazione dell’espressione genica”, spiega Mario Nicodemi, ricercatore all’INFN e professore all’Università Federico II, che ha guidato la ricerca. “Grazie alla sua capacità di mediare interazioni tra molecole di DNA e altre proteine, BRD4 può favorire la formazione di condensati biomolecolari, strutture molto dinamiche che servono a concentrare rapidamente molecole e organizzare reazioni, e che pertanto posso avere un ruolo rilevante nell’evoluzione del tumore. Chiarire quali sono questi meccanismi di interazione è pertanto di fondamentale importanza per comprendere come poter interferire con essi, e quindi disinnescare gli oncogeni in queste cellule tumorali”, conclude Nicodemi.

Il lavoro mostra che queste interazioni portano all’aggregazione spontanea degli ecDNA nel nucleo cellulare attraverso un processo di separazione di fase, inducendo la formazione di condensati di ecDNA. All’interno di questi condensati, le interazioni tra diverse molecole di ecDNA portano in contatto specifici oncogeni con sequenze di DNA che ne favoriscono l’attivazione, aumentandone l’attività ben oltre quanto semplicemente dovuto all’incremento del numero di copie dei geni nel sistema. Le previsioni del modello sulla struttura dei condensati sono state confermate in laboratorio da dati sperimentali su cellule tumorali. 

La ricerca ha, inoltre, analizzato gli effetti di JQ1, una molecola che interferisce con l’attività della proteina BRD4 e quindi con la separazione di fase degli ecDNA. Anche in questo caso, le previsioni del modello, secondo cui JQ1 disperde i condensati e quindi riduce l’espressione degli oncogeni degli ecDNA, sono state confermate sperimentalmente.

Lo studio dimostra così come la fisica teorica possa diventare uno strumento prezioso per svelare i meccanismi alla base dell’organizzazione e dell’attività degli ecDNA, aprendo nuove prospettive per individuare strategie mirate a interferire con i processi che ne sostengono l’attività.

“Phase separation of ecDNA condensates establishes in-trans contact domains that boost selective MYC regulatory interactions”