Danno ossidativo del DNA: scoperto un nuovo meccanismo che collega instabilità telomerica, infiammazione e senescenza cellulare

Un nuovo studio, coordinato dal professore Stefano Amente, ordinario di Genetica al dipartimento di Medina Molecolare e Biotecnologie Mediche della Federico II, ed al quale hanno contribuito in modo determinante le ricercatrici Francesca Gorini (RTDA), Anna Piscone (Post-doc) e Susanna Ambrosio (RTDB), ha identificato un meccanismo attraverso cui i difetti del processo di riparazione del danno ossidativo del DNA possono favorire l’instabilità dei telomeri, l’attivazione di risposte infiammatorie e l’ingresso delle cellule tumorali in uno stato di senescenza. La ricerca, pubblicata sulla rivista internazionale Redox Biology, apre nuove prospettive per lo sviluppo di strategie terapeutiche innovative.

Ogni giorno il DNA delle nostre cellule è sottoposto a migliaia di lesioni, molte delle quali sono rappresentate da danni ossidativi, causati dall’azione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS), molecole altamente reattive generate durante il normale metabolismo cellulare o prodotte in risposta a fattori ambientali come radiazioni ultraviolette, inquinamento, fumo e cattiva alimentazione. Se non vengono correttamente riconosciute e riparate, queste alterazioni possono compromettere la stabilità del genoma e favorire l’accumulo di anomalie cellulari. Per contrastare questo processo, le cellule dispongono di sofisticati sistemi di riparazione del DNA, tra cui quelli specializzati nella rimozione delle lesioni ossidative, che operano continuamente per preservare l’integrità del patrimonio genetico. Quando questi meccanismi risultano compromessi, aumenta il rischio di instabilità genomica e di sviluppo di condizioni patologiche, incluso il cancro.

I ricercatori hanno identificato un ruolo cruciale di XRCC1, una proteina coinvolta nei meccanismi di riparazione del danno ossidativo del DNA. La perdita o la compromissione della sua funzione determina un accumulo di lesioni non correttamente riparate, con conseguenze sulla stabilità dei telomeri, strutture localizzate alle estremità dei cromosomi che svolgono un ruolo essenziale nella protezione del genoma e nel mantenimento dell’integrità cromosomica.

Lo studio dimostra che difetti nella funzione della proteina XRCC1, indotto attraverso tecniche di editing genetico CRISPR-Cas9 in modelli cellulari, determina l’accumulo di danno non riparato, compromettendo la struttura dei telomeri e favorendo la comparsa di rotture telomeriche. In seguito a questi eventi, frammenti di DNA telomerico possono fuoriuscire dal nucleo e raggiungere il citoplasma, dove vengono erroneamente riconosciuti dai sistemi di sorveglianza cellulare come DNA estraneo, simile a quello prodotto durante un’infezione, attivando una risposta infiammatoria.

La conseguenza è l’attivazione, nelle cellule tumorali analizzate, di un programma di senescenza cellulare, caratterizzato dall’arresto permanente della proliferazione. La senescenza rappresenta una risposta protettiva che impedisce alle cellule con danni genomici rilevanti di continuare a replicarsi; tuttavia, l’accumulo di cellule senescenti può contribuire al mantenimento di uno stato infiammatorio persistente e modificare il microambiente tumorale, influenzando l’evoluzione della malattia.

Questa scoperta fornisce nuove informazioni sul legame tra riparazione del danno ossidativo del DNA, instabilità dei telomeri, infiammazione e progressione tumorale. Sebbene siano necessari ulteriori studi per valutare le possibili applicazioni cliniche, i risultati potrebbero contribuire allo sviluppo di approcci terapeutici più selettivi, capaci di sfruttare specifiche vulnerabilità delle cellule tumorali e potenziare l’efficacia di trattamenti innovativi, inclusa l’immunoterapia.

Comprendere come i meccanismi di riparazione del danno ossidativo del DNA influenzino il destino delle cellule rappresenta quindi un passaggio fondamentale verso una medicina oncologica sempre più mirata e personalizzata, con l’obiettivo di sviluppare nuove strategie per contrastare la malattia e migliorare la qualità di vita dei pazienti.

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